MRD適應(yīng)性治療

隨著MRD檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展和普及，其在腫瘤治療領(lǐng)域中的應(yīng)用潛力日益顯現(xiàn)。尤其是在術(shù)后MRD檢測(cè)評(píng)估泛實(shí)體瘤預(yù)后價(jià)值方面，已被多個(gè)國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，成為了MRD運(yùn)用最明確的場(chǎng)景。然而，要真正發(fā)揮MRD的價(jià)值，它需要能夠?yàn)榕R床決策提供更多的指導(dǎo)，從而幫助醫(yī)生制定個(gè)性化的治療策略，才能成為臨床更好的工具。這一點(diǎn)與“適應(yīng)性治療”的理念不謀而合。因此，MRD或?qū)⒃谶m應(yīng)性治療中大有作為。

國(guó)內(nèi)?國(guó)外適應(yīng)性治療觀念

“雙向奔赴”

國(guó)內(nèi) 在第21屆中國(guó)肺癌高峰論壇上，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)前瞻性地提出了肺癌適應(yīng)性治療的理念，即通過(guò)精準(zhǔn)選擇患者的生物標(biāo)志物，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上實(shí)施降階或升階治療，以期獲得更佳的療效、更高的生活質(zhì)量和/或更好的成本效益。同年7月，《肺癌適應(yīng)性治療中國(guó)專家共識(shí)》在《循證醫(yī)學(xué)》上正式刊發(fā)，為MRD在適應(yīng)性治療中的應(yīng)用提供了權(quán)威指導(dǎo)。

在共識(shí)中，詳細(xì)描述了指導(dǎo)適應(yīng)性治療的Biomarker（生物標(biāo)志物）應(yīng)具備的條件：

- 嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床驗(yàn)證：在保證高性能（高NPV和高PPV）的基礎(chǔ)上，通過(guò)臨床試驗(yàn)，證實(shí)采用Biomarker指導(dǎo)下的適應(yīng)性治療生存獲益優(yōu)于或至少非劣效于現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

- 動(dòng)態(tài)、穩(wěn)定：Biomarker應(yīng)能夠動(dòng)態(tài)反映疾病狀態(tài)，并幫助醫(yī)生根據(jù)患者體內(nèi)標(biāo)志物的變化適時(shí)調(diào)整治療方案。

- 可預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)發(fā)或無(wú)進(jìn)展，或預(yù)測(cè)療效：Biomarker需兼顧預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值，來(lái)滿足加加減減的臨床決策。

從目前臨床應(yīng)用的所有Biomarker來(lái)看，MRD是最符合這些要求的。基于MRD在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的“加加減減”治療方案，正是適應(yīng)性治療中的關(guān)鍵思路。

國(guó)外 無(wú)獨(dú)有偶。近日，F(xiàn)DA發(fā)布了ctDNA在治愈性實(shí)體瘤藥物開(kāi)發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則。該文件旨在指導(dǎo)有意在藥物和生物制品的IND申請(qǐng)及上市審批過(guò)程中，針對(duì)早期實(shí)體瘤治療（以治愈為目的）的臨床試驗(yàn)中采用ctDNA作為生物標(biāo)志物的申辦者。

具體而言，F(xiàn)DA認(rèn)為，MRD能夠作為藥物臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)，用于富集/識(shí)別早期治療（包括手術(shù)、放療、新輔助治療、輔助治療等）后的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

特別是在治療策略的優(yōu)化上，FDA支持MRD陽(yáng)性的患者，可通過(guò)升階治療；對(duì)于MRD陰性的患者，則采用降階治療。為了支持這些治療策略，F(xiàn)DA對(duì)MRD檢測(cè)方法提出了嚴(yán)格要求：

- 對(duì)于支持升階治療的MRD檢測(cè)方法，應(yīng)具有高特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。

- 對(duì)于支持降階治療的MRD檢測(cè)方法，應(yīng)具有高靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值。

這與吳一龍?jiān)洪L(zhǎng)團(tuán)隊(duì)在中國(guó)專家共識(shí)中提到的性能要求高度契合。

此外，F(xiàn)DA對(duì)于“加加減減”的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，F(xiàn)DA支持的是：

- MRD陽(yáng)性：標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）+實(shí)驗(yàn)療法 vs SOC

- MRD陰性：降階治療 vs SOC； 降階治療可能會(huì)是一種新療法，這種療法可能比SOC毒性更小、治療時(shí)間更短、減少標(biāo)準(zhǔn)治療的劑量，甚至完全豁免SOC。

比如DYNAMIC就是一個(gè)典型的基于MRD結(jié)果適應(yīng)性治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究者在II期結(jié)腸癌病人術(shù)后進(jìn)行MRD檢測(cè)，依據(jù)MRD結(jié)果選擇輔助治療，MRD陰性則豁免輔助治療，MRD陽(yáng)性開(kāi)展輔助治療。研究結(jié)果證實(shí)基于MRD開(kāi)展適應(yīng)性治療的2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）與標(biāo)準(zhǔn)治療相當(dāng)（93.5% vs 92.4%）。適應(yīng)性治療組有較少的病人接受輔助治療（15% vs 28%），可預(yù)期更好的病人生活質(zhì)量/成本效益。

DYNAMIC研究設(shè)計(jì)

除DYNAMIC 研究外，還有大量的適應(yīng)性治療研究正在開(kāi)展，例如CIRCULATE系列研究中的ALTAIR、VEGA，CALGB，MODERN、TREAT ctDNA等等。

盡管適應(yīng)性治療已經(jīng)展現(xiàn)出巨大的潛力，但要實(shí)現(xiàn)其廣泛應(yīng)用，仍需要更多的臨床驗(yàn)證和效果評(píng)估。相信隨著技術(shù)的進(jìn)步和臨床數(shù)據(jù)的積累，適應(yīng)性治療必將在腫瘤治療領(lǐng)域中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，給患者帶來(lái)更多的福音。

吉因加

MRD適應(yīng)性治療探索的先行者

在國(guó)內(nèi)外適應(yīng)性治療理念逐漸達(dá)成共識(shí)的背景下，吉因加作為MRD臨床應(yīng)用的引領(lǐng)者，攜手臨床科學(xué)家，已經(jīng)積極布局了多個(gè)前瞻性臨床試驗(yàn)，致力于進(jìn)一步夯實(shí)MRD在適應(yīng)性治療的檢測(cè)價(jià)值。

肺癌

2022年，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)與吉因加聯(lián)合開(kāi)展的一項(xiàng)大型早期肺癌 MRD 前瞻性研究，在Cancer Discovery上成功發(fā)表。基于該研究成果，同年，雙方繼續(xù)深化合作，啟動(dòng)了名為“基于 MRD 陰性的 IB-IIIA 期非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后動(dòng)態(tài)觀察策略的前瞻性、多中心、單臂臨床研究”（CTONG2201/LUMPcure-II）的項(xiàng)目，旨在探索 MRD 指導(dǎo)下的治療降階策略，該項(xiàng)目正在順利推進(jìn)中。

乳腺癌

吉因加與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院劉強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)攜手合作，啟動(dòng)了首個(gè)干預(yù)性臨床項(xiàng)目——“基于 ctDNA 指導(dǎo)下的早期三陰性乳腺癌患者加強(qiáng)治療的多中心臨床研究”。該研究旨在評(píng)估 ctDNA 在三陰性乳腺癌患者中的療效預(yù)測(cè)能力以及疾病復(fù)發(fā)監(jiān)控的可行性，并通過(guò)加強(qiáng)治療干預(yù)，期望降低疾病復(fù)發(fā)率、改善患者預(yù)后。

腸癌

在局限期直腸癌方向，吉因加于2019年與北京協(xié)和醫(yī)院林國(guó)樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)合作，啟動(dòng)了首個(gè)前瞻性多中心研究：“ctDNA在預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌患者新輔助放化療中的應(yīng)用”（MONT-R）。該研究全面揭示了ctDNA在基線、新輔助治療過(guò)程中及隨訪期的變化特征，并提出了基于ctDNA特征的風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)。基于這一成果，雙方于2024年再攜手，啟動(dòng)了首個(gè)基于ctDNA指導(dǎo)的個(gè)性化干預(yù)研究——ctDNA指導(dǎo)中低位局部進(jìn)展期直腸癌治療策略的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究”（CINTS-R），旨在通過(guò)ctDNA風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)高危患者進(jìn)行個(gè)性化的治療干預(yù)，提高患者的生存質(zhì)量。

此外，吉因加還在他實(shí)體瘤領(lǐng)域積極布局，不斷拓展其適用場(chǎng)景。隨著這些前瞻性研究的不斷推進(jìn)與臨床轉(zhuǎn)化，期待能夠?yàn)楦嗄[瘤患者帶來(lái)實(shí)際的臨床益處。

為了應(yīng)對(duì)不同方向的臨床決策的需求，吉因加打造了基于MRD的適應(yīng)性治療“金字塔”，將繼續(xù)與更多臨床科學(xué)家攜手合作，推動(dòng)MRD技術(shù)在臨床上的普及與發(fā)展，助力適應(yīng)性治療在精準(zhǔn)診療中的深入應(yīng)用。未來(lái)，MRD檢測(cè)有望成為腫瘤治療的常規(guī)檢測(cè)手段，造福更多的患者。

MRD的適應(yīng)性治療“金字塔”

新品預(yù)告

面對(duì)國(guó)內(nèi)外針對(duì)MRD作為生物標(biāo)志物指導(dǎo)加加減減提出的各種既要也要，升級(jí)版吉長(zhǎng)安??（1021+MRD）憑借高PPV和高NPA的性能加持，更提前的Lead time，必將成為推動(dòng)MRD適應(yīng)性治療的一把“利器”，即將上線，敬請(qǐng)期待！

關(guān)于吉因加

吉因加創(chuàng)立于2015年4月，是誕生于精準(zhǔn)醫(yī)療大背景下的創(chuàng)新型高科技企業(yè)。公司堅(jiān)持國(guó)產(chǎn)自主戰(zhàn)略，以NGS為底層技術(shù)，面向醫(yī)學(xué)、科技、健康三大業(yè)務(wù)方向，依托全流程智能化平臺(tái)，打造NGS臨床應(yīng)用、NGS 科研及精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)三套全解決方案，堅(jiān)持走科研到臨床轉(zhuǎn)化，到人人服務(wù)的發(fā)展之路。

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